Разработка и государственная регистрация лекарственных средствконтроль качества лекарственных средств
Для гарантированного подтверждения пригодности лекарственных средств (ЛС) к применению необходима комплексная оценка соответствия требованиям НТД используемых материалов и процессов, при этом она должна осуществляться на всех этапах жизненного цикла этих средств. Совокупность таких видов оценки соответствия, а также постоянный контроль и надзор в сфере обращения ЛС должны создать механизм их гарантированного качества, эффективности и безопасности не только в проверяемых образцах, но и во всей партии продукции.
Обращение лекарственных средств — обобщенное понятие деятельности, включающей разработку, исследования, производство, изготовление, хранение, упаковку, перевозку, государственную регистрацию, стандартизацию, сертификацию и контроль качества, продажу, маркировку, рекламу, применение, уничтожение пришедших в негодность или с истекшем сроком годности и иные действия в сфере их обращения.
Контроль качества лекарственных средств направлен на предотвращение выпуска промышленными предприятиями лекарств, не соответствующих требованиям утвержденной на них нормативной документации. Лекарственные средства, серийно выпускаемые промышленными предприятиями, подвергаются следующим видам контроля: внутризаводскому, государственному, арбитражному, контролю потребителя.
Для оценки технического уровня производства и качества лекарственных средств ВОЗ была создана Система удостоверения качества фармацевтических препаратов в международной торговле, вариант которой, действующий в настоящее время, был принят в 1992 г. Данная система предусматривает обязательное государственное регулирование обращения лекарственных средств. Ею определено, что государственное регулирование отношений, возникающих в сфере обращения ЛС, осуществляется путем: государственной регистрации;
лицензирования отдельных видов деятельности в сфере обращения;
аттестации производства; стандартизации и сертификации;
аттестации и сертификации специалистов, занятых в сфере обращения ЛС;
государственного регулирования цен.
РАЗРАБОТКА НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Разработка новых ЛС включает поиск новых фармакологически активных веществ, последующее изучение их лекарственных свойств, а также доклинические и клинические исследования. Финансирование разработки новых лекарственных средств осуществляется из средств федерального бюджета и средств организаций — разработчиков ЛС, средств предприятий — производителей ЛС в рамках научно-исследовательских работ, иных источников финансирования.
Права организации — разработчика нового ЛС охраняются патентным законодательством Российской Федерации и законодательством об авторском и смежных правах.
Согласно проекту технического регламента «О требованиях к безопасности лекарственных средств для животных, процессов разработки, испытания, производства, изготовления, хранения, перевозки, реализации, применения и утилизации», являющегося регламентом общего вида, производство нового или усовершенствованного ветеринарного препарата начинается с согласования НТД на него в соответствии с Законом «О лекарственных средствах» и другими нормативными правовыми актами. Для согласования НТД заявитель представляет соответствующую заявку в уполномоченный государственный орган в области ветеринарии (ФГУ ВГНКИ).
Результаты согласования НТД на ветеринарный препарат, производимый и применяемый в других странах, признается, если этот препарат производится на территории Российской Федерации на основании официальных документов, оформленных в установленном законодательством порядке и дающих производителю право на такую деятельность.
Законом «О лекарственных средствах» запрещается производство ЛС с нарушением правил организации производства и контроля качества, утвержденных Федеральным органом контроля качества лекарственных средств, а также:
не прошедших государственную регистрацию в Российской Федерации, за исключением ЛС, предназначенных для проведения клинических исследований;
без лицензии на производство ЛС;
с нарушением правил организации производства и контроля качества.
Производство патентованных ЛС и их продажа осуществляются в соответствии с патентным законодательством Российской Федерации.
Предприятие — производитель ЛС несет ответственность за несоблюдение правил организации производства и контроля его качества.
Физические лица, ответственные за изготовление и качество ЛС, несут дисциплинарную, административную и уголовную ответственность за нарушение требований Закона «О лекарственных средствах».
Производство лекарственных средств осуществляют организации-производители, имеющие соответствующие лицензии.
Доклинические и клинические исследования. Цель доклинических исследований ЛС — получение научными методами оценок и доказательств их эффективности и безопасности в условиях эксперимента. Доклинические исследования проводятся организациями — разработчиками ЛС по правилам лабораторной практики, утвержденным федеральным органом контроля качества. Эти исследования проводятся по утвержденному плану с ведением протокола и составления отчета, в которые заносятся результаты доклинических исследований. Все документально установленные методики и процедуры доклинических исследований должны быть документированы в соответствии с состоянием научного, материально-технического и правового обеспечения.
Лицо, отвечающее за доклинические исследования, несет ответственность за объективность, достоверность, точность и полноту получаемых результатов и выдаваемого на их основании заключения о возможности последующего проведения оценки эффективности ЛС и степени их опасности (безопасности) для животных.
Доклинические исследования ЛС на животных производятся в соответствии с международными правилами.
Субъектами доклинических исследований являются организации — разработчики лекарственных средств и/или организации — производители лекарственных средств, а также другие юридические лица. Субъекты доклинических исследований должны располагать необходимой материально-технической базой и требуемым количеством квалифицированных специалистов (имеющих соответствующее образование, подготовку, квалификацию и опыт работы).
Должностные инструкции исполнителей должны быть составлены таким образом, чтобы их положения не нарушали требований безопасности к ЛС, включенных в регламент безопасности и эффективности, и обеспечивали выполнение всех этих требований. Лица, принимающие участие в исследованиях, должны быть ознакомлены со всей необходимой информацией об объекте исследований и предупреждены обо всех возможных опасностях.
Полномочия и ответственность руководящего персонала и лиц, участвующих в доклинических исследованиях, должны быть оформлены документально. Руководитель организации обеспечивает выполнение организацией установленных требований, объективность и независимость проведения доклинических исследований, несет ответственность за соответствие применяемых методик регламенту безопасности, эффективности и достоверности получаемых результатов. Лицо, отвечающее за доклинические исследования, осуществляет и контролирует: проведение доклинического исследования в соответствии с протоколом исследования; оперативный контроль и соблюдения установленных стандартных методов и процедур, сбор и документирование полученных данных; регистрацию всех отклонений от протокола исследования и установленных процедур и принятие мер по их устранению, интерпретацию и анализ полученных данных; составление отчета об исследовании; обеспечение конфиденциальности полученных результатов. Обязательные требования к организации доклинических и клинических исследований ЛС изложены в проекте технического регламента «О требованиях к безопасности лекарственных средств для животных, процессов разработки, испытания, производства, изготовления, хранения, перевозки, реализации, применения и утилизации».
Требования к помещениям. Помещения, предназначенные для проведения доклинических исследований лекарственных средств, должны проектироваться, располагаться, готовиться и эксплуатироваться таким образом, чтобы обеспечить выполнение всех требований безопасности при проведении исследований. Планировка помещений для экспериментальных животных должна обеспечивать:
изоляцию (карантин) поступающих животных, больных животных и животных, подозреваемых в носительстве инфекций;
раздельное содержание различных видов животных и животных одного вида, используемых при исследовании различных лекарственных средств;
хранение кормов, оборудования и инвентаря для ухода за животными изолированно от мест содержания животных.
Должны быть предусмотрены изолированные помещения для вскрытия и утилизации павших животных. Помещения для проведения доклинических исследований лекарственных средств, в том числе для работы с опасными для здоровья и жизни человека
объектами исследования, должны соответствовать установленным санитарно-эпидемиологическим правилам.
Должны быть предусмотрены изолированные помещения для хранения архивных образцов и документов. Вход в помещения для содержания и манипуляций с животными, лабораторных и архивных помещений должен ограничиваться уполномоченным персоналом. Все помещения, используемые для исследований, должны подвергаться периодической санитарной обработке, обеспечивающей безопасность работы в них, но не оказывающей влияния на результаты исследований и не наносящей ущерба окружающей среде.
Требования к оборудованию, реактивам и реагентам. Для использования в исследовательской работе допускается применение только такого измерительного и испытательного оборудования, которое прошло поверку или иной необходимый, в том числе и метрологический контроль, установленный для данного вида оборудования. Эксплуатация оборудования уполномоченным персоналом допускается только в соответствии с документацией на оборудование, подготовленной фирмой-производителем и/или письменными техническими инструкциями, официально утвержденными в соответствии с принятым на предприятии порядком.
Используемые при испытаниях реактивы и реагенты должны соответствовать требованиям, указанным в протоколе исследования, и иметь соответствующую маркировку.
Требования к содержанию и использованию экспериментальных животных. Все процедуры, связанные с уходом за животными (кормление, поение, смена подстилки, пересаживание, мытье клеток, уборка помещений, в которых содержатся животные), должны быть документированы.
Вновь прибывших животных изолируют для оценки состояния их здоровья. Источники поступления, условия и дата поступления должны быть документально оформлены. В случаях ухудшения состояния здоровья животных или их гибели, не связанных с проведением доклинического исследования, указанных животных необходимо изолировать от основной группы и подвергнуть при необходимости лечению, если это допускается протоколом исследования. Диагноз, лечение и его результаты должны быть документированы.
Для обеспечения индивидуального наблюдения в процессе выполнения исследования животные должны быть идентифицированы. Все клетки, вольеры, контейнеры, предназначенные для содержания животных, подлежат маркировке. Животные, предназначенные для исследования различных ЛС, пространственно изолируются друг от друга.
Корма и вода для животных должны обеспечивать пищевые потребности в соответствии с протоколом исследования, быть свободными от патогенных микроорганизмов, вредных примесей и не должны влиять на результаты исследования.
Доклинические исследования ЛС на животных проводятся в соответствии с требованиями технического регламента. Контроль за соблюдением правовых и этических норм использования животных при проведении доклинических исследований осуществляется уполномоченным федеральным органом и его территориальными органами.
При работе с животными при проведении доклинических исследований следует руководствоваться следующими этическими нормами:
для эксперимента следует отбирать здоровых животных надлежащего вида, ограничиваясь тем минимальным их количеством, которое требуется для получения научно достоверных и статистически обоснованных результатов;
при возможности вместо животных использовать альтернативные материалы и методы, включающие беспозвоночных, культуры клеток, микроорганизмы;
следует относиться к животным как к чувствительным к различного рода воздействиям существам и использовать их таким образом, чтобы свести к минимуму причиняемые им неудобства и боль;
вмешательства, которые не относятся к кратковременным или минимальным, следует выполнять с применением надлежащих седативных средств, анальгетиков или средств для наркоза в соответствии с нормами, принятыми в ветеринарной практике. Хирургические и другие болезненные вмешательства не следует проводить на животных, обездвиженных только с помощью релаксантов и не получивших полноценного наркоза;
к концу или в процессе эксперимента животных, которые по его завершении будут испытывать сильные или постоянные боли, физические страдания, неудобства или постоянную функциональную недостаточность, не поддающиеся устранению, следует умерщвлять безболезненным способом;
экспериментальным животным по возможности следует обеспечить наилучшие условия содержания, кормления и ухода.
Требования к исследуемым лекарственным средствам и обращению с ними. При проведении доклинических исследований используют следующие образцы Л С:
в той же лекарственной форме, которая планируется для практического применения;
произведенные по технологии, которая предусматривается для включения в промышленный регламент;
проконтролированные в соответствии с требованиями проекта нормативной документации;
имеющие неповрежденную упаковку, обеспечивающую защиту от загрязнения или порчи при хранении или транспортировании;
имеющие четкую маркировку с указанием названия, содержания действующего вещества, активности, номера серии, даты производства, условий хранения и сроков годности.
Образцы ЛС для доклинических исследований и оценки эффективности производятся организацией-разработчиком или организацией-производителем, имеющими лицензию на право производства лекарственных средств. Основные условия обеспечения безопасности и качества при производстве образцов ЛС должны соответствовать требованиям технического регламента.
Производство образцов вакцин для доклинических исследований и оценки эффективности проводится по согласованию с уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. Образцы ЛС должны сопровождаться документацией, содержащей указания об условиях и сроках хранения, данные по стабильности при определенных условиях хранения, информацию о мерах по обеспечению безопасности работы с исследуемым лекарственным средством, растворителями и информацию о процедуре растворения, а также, если необходимо, устройствах для введения. Результаты проверки поступивших образцов, комплектности и полноты сопроводительной документации регистрируются.
Исследуемые ЛС подлежат приему и учету при расходе, возврате или утилизации в соответствии с утвержденной в организации процедурой. Хранение образцов исследуемых ЛС и стандартных веществ должно осуществляться в соответствующих условиях в отдельной зоне с ограниченным доступом. Параметры окружающей среды зоны хранения образцов и стандартных веществ систематически регистрируются. Использование в исследовании образцов лекарственных средств с истекшим сроком годности или хранившихся в ненадлежащих условиях не допускается. Утилизация остатков исследуемых ЛС осуществляется организацией или заказчиком, предоставившим образцы, в соответствии с требованиями технического регламента.
Требования к документации доклинических исследований. Сбор, обработка и хранение информации, полученной в ходе доклинического исследования ЛС, должны обеспечивать точное и обоснованное представление об эффективности и безопасности лекарственных средств и объективность данных, полученных в ходе исследования.
Для проведения доклинических исследований ЛС необходимо разработать и утвердить руководителем протокол исследований, который включает описание:
поступления, идентификации, маркировки, обработки, отбора
проб, использования и хранения исследуемых ЛС и стандартных веществ;
обслуживания и калибровки измерительных приборов и оборудования для контроля окружающей среды и снятия показаний с животных;
приготовления реактивов, питательных сред, кормов для лабораторных животных;
содержания лабораторных животных;
ведения документации и регистрацию данных, составления отчетов и их хранение.
Все наблюдения и данные, получаемые в ходе исследования, должны регистрироваться во время их получения с указанием подписи сотрудника и даты. Исправления первичных данных оформляются в виде дополнений, которые подписываются и датируются ответственными исполнителями с указанием причины изменений. Процедуры регистрации данных исследования должны позволять однозначно идентифицировать исследование, использовавшиеся образцы, вид исследования, методы, сотрудников лаборатории, принимавших участие в получении данных и в подготовке проведения исследования, измерительное и испытательное оборудование, реагенты и реактивы, а также другие материалы и данные, имеющие непосредственное отношение к данному исследованию, и позволять восстановить ход исследования.
Процедуры хранения экспериментальных данных, образцов, протоколов исследования и другой документации (калибровочные графики, хроматограммы, методики, стандартные операционные процедуры и т. д.), включая отчеты и данные поверок, должны устанавливать порядок идентификации архивных материалов, сроки их хранения, порядок доступа, порядок уничтожении архивных материалов. Материалы доклинического исследования лекарственных средств должны формироваться как часть регистрационного досье, содержащего отчеты по биологическим, микробиологическим, фармакологическим, токсикологическим, иммунологическим и другим требуемым экспериментальным исследованиям, включая протоколы доклинического изучения и первичные документы, отражающие наблюдения и манипуляции, проводимые во время исследования.
Требования к порядку проведения доклинических исследований лекарственных средств. Доклинические исследования ЛС проводятся по утвержденной руководителем организации программе исследований, описывающей задачи, методологию, процедуры, методы статистической обработки данных и организацию исследования, и завершаются составлением отчета, включающего результаты и данные, полученные в ходе исследований, и выводы. Персонал, принимающий участие в проведении исследования, должен быть ознакомлен с протоколом, информацией об исследуемом лекарственном средстве, а также с полномочиями и обязанностями лиц, участвующих в исследовании.
Процедуры подготовки образцов для введения животным должны не допускать их контаминацию, быть безопасными для персонала и окружающей среды. Процедуры сбора, обработки и хранения информации, получаемой в ходе доклинического исследования лекарственных средств, должны обеспечивать получение точного и обоснованного представления об эффективности и безопасности ЛС и его объективность и адекватность.
Условия проведения измерений должны исключать воздействие внешних факторов, способных повлиять на точность, полноту и объективность получаемых данных. Все отклонения от установленных в организации процедур и протокола, возникающие в ходе исследования, должны быть документально оформлены и согласованы с руководителем исследования. В процессе проведения доклинического исследования проводится контроль его соответствия действующему техническому регламенту, программе исследования и установленным в организации процедурам. При обнаружении несогласованных отклонений и/или несоответствий информация доводится до сведения руководства организации и руководителя исследования для принятия соответствующих действий.
Требования к оценке эффективности при разработке лекарственных средств. Цель изучения эффективности лекарственных средств — получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств, данных об ожидаемых побочных эффектах от применения лекарственных средств.
Оценку эффективности лекарственных средств проводят организации — разработчики лекарственных средств и/или организации — производители лекарственных средств с участием ветеринарных специалистов. Для организации и проведения исследований могут привлекаться исследовательские организации, имеющие необходимую материально-техническую базу, квалифицированных специалистов и проводящие оценку эффективности лекарственных средств в соответствии с техническим регламентом.
Все лица, участвующие в проведении оценки эффективности лекарственного средства, должны иметь профессиональное образование и опыт, соответствующий поставленным задачам. Специалист, ответственный за проведение оценки эффективности лекарственного средства, должен иметь специальное высшее образование и опыт работы по специальности не менее двух лет, позволяющие ему принять ответственность за надлежащее проведение исследований. Он должен быть ознакомлен с результатами доклинических исследований лекарственного средства и имеет право на получение любой дополнительной информации, относящейся к доклиническим исследованиям. Весь персонал, принимающий участие в проведении исследования, должен быть ознакомлен с программой испытаний, информацией об исследуемом лекарственном средстве.
Специалист, ответственный за проведение оценки эффективности лекарственного средства, не должен допускать никаких отклонений от программы испытаний или вносить в нее изменения без согласия организации-разработчика (организации-производителя), кроме изменений, необходимых для устранения угрозы жизни и здоровью животных. Исследователи должны регистрировать любое отклонение от утвержденной программы с указанием причин. Оценку эффективности лекарственных средств следует проводить в хозяйствах, клиниках, лабораториях, имеющих квалифицированный персонал и готовых обеспечить проведение объективных исследований.
Требования к животным. Для обеспечения индивидуального наблюдения в процессе выполнения исследования животные должны быть идентифицированы. В период исследования животные не должны перемещаться из одного помещения в другое.
Животные должны быть обеспечены водой и кормами в соответствии с физиологической потребностью. Корма и вода не должны быть источником инфицирования животных и по возможности не содержать вредных примесей, неблагоприятно влияющих на физиологический статус животных. В помещениях, где содержатся животные, должны соблюдаться зоотехнические нормы и требования.
При оценке эффективности лекарственного средства на животных следует руководствоваться следующими принципами:
до начала исследований должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для животного. Оценка эффективности лекарственного средства может быть начата и продолжена только в случае преобладания ожидаемой пользы над риском;
права, безопасность и здоровье животного важнее интересов науки;
обоснованием планируемой оценки эффективности лекарственного средства должны служить данные доклинических исследований;
оценка эффективности лекарственного средства должна быть научно обоснована, подробно и ясно описана в программе исследования.
Требования к проведению процесса оценки эффективности лекарственных средств. Оценка эффективности лекарственного средства проводится в соответствии с программой исследований, составленной организацией-разработчиком (организацией-производителем), описывающей организацию исследования, и завершается составлением отчета, включающего результаты, полученные в ходе исследований, и выводы.
Оценка эффективности отечественных лекарственных средств, содержащих в своем составе живые патогенные микроорганизмы, или производство которых осуществляется с использованием живых патогенных микроорганизмов, в целях обеспечения биологической безопасности проводится с разрешения уполномоченного федерального органа. Для получения разрешения в адрес упомянутого органа направляется заявление с просьбой о проведении оценки эффективности лекарственного средства, отчет о результатах доклинического исследования, проект программы испытаний, выписка из промышленного регламента в части обеспечения биологической безопасности производства.
Уполномоченный федеральный орган в течение 15 дней после подачи заявления должен согласовать программу испытаний и выдать разрешение на проведение оценки эффективности лекарственного средства или дать мотивированный отказ в проведении испытаний. Допустимыми мотивировками отказа является то, что при проведении оценки невозможно соблюсти требования биологической безопасности. Оценка эффективности лекарственных средств проводится за счет заявителя.
Собственник или владелец животных дает письменное согласие на участие в оценке эффективности лекарственных средств, и при этом он должен быть информирован:
о сущности исследований по оценке эффективности указанного лекарственного средства;
ожидаемой эффективности, безопасности лекарственного средства и степени риска для животных;
действиях в случае непредвиденных эффектов влияния лекарственного средства на состояние здоровья животных.
Ветеринарный специалист осуществляет выбор специалистов, которые по показаниям могут быть привлечены к участию в оценке эффективности лекарственного средства. В процессе исследований особое внимание следует уделить регистрации всех побочных и непредвиденных эффектов, а также нежелательных явлений. Отчет о результатах оценки эффективности лекарственного средства составляется в соответствии с программой исследований на основании актов из хозяйств, клиник и лабораторий, подписанных участниками исследований. Процедуры сбора, обработки и хранения информации, получаемой в ходе оценки эффективности лекарственных средств, должны обеспечивать получение точного и обоснованного представления о его эффективности и безопасности.
Оценка эффективности лекарственного средства может быть прервана, если в процессе ее проведения обнаружена опасность для здоровья животных, людей и загрязнения окружающей среды. Решение о прекращении проведения оценки эффективности лекарственного средства принимает федеральный орган исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере обращения лекарственных средств для животных, и его территориальные органы, ветеринарный специалист, проводящий исследования, собственник или владелец животных.
Требования к документации. Сбор, обработка и хранение информации, полученной в ходе оценки эффективности лекарственных средств, должны обеспечивать точное и обоснованное представление об эффективности и безопасности лекарственных средств и объективность данных, полученных в ходе исследования. Процедуры регистрации данных исследования и хранение результатов исследования должны соответствовать положениям действующего технического регламента. Материалы по оценке эффективности лекарственных средств представляют собой часть регистрационного досье по оценке эффективности и безопасности лекарственного средства.
В соответствии с проектом технического регламента «О требованиях к безопасности лекарственных средств для животных, процессов разработки, испытания, производства, изготовления, хранения, перевозки, реализации, применения и утилизации» инструкция по изготовлению и контролю ветеринарного препарата должна иметь следующую структуру:
первый лист — с атрибутами согласования и утверждения, полное наименование документа и ветеринарного препарата, а также (при необходимости) указание документа, взамен которого вводится данная инструкция;
глава 1 — «Общая часть» — информация о полном и сокращенном наименовании препарата, основе (действующем веществе) ветеринарного препарата и его предназначении;
глава 2 — «Описание и характеристика основы (действующего вещества) ветеринарного препарата» — информация об используемых вакцинных и контрольных штаммах микроорганизмов (в случае изготовления вакцин, диагностических и лечебных сывороток и др.), о структуре и свойствах химических веществ (при изготовлении химико-фармацевтических препаратов) и т.д.;
глава 3 — «Технология получения и подготовки вспомогательных материалов, питательных сред и растворов» содержит информацию, которая включает подготовку и контроль посуды, резиновых изделий, инструментов, реактивов, приборов и оборудования, а также приготовление и контроль растворов, питательных сред, культур клеток и спецификацию используемого сырья и материалов;
глава 4 — «Технология изготовления ветеринарного препарата» содержит подробное описание всех процедур, операций и стадий по изготовлению и контролю ветеринарного препарата, которое включает получение и контроль промежуточных и конечных продуктов (посевного материала, матричной культуры, расплодок, полуфабриката, производственной серии и др.), описание процедур розлива (фасовки), технологии лиофильной сушки препарата и его укупорки (в случае сухих или лиофилизированных ветеринарных препаратов), этикетировку ветеринарного препарата (ампул, флаконов с указанием их объема), упаковку ветеринарного препарата (с указанием тары), маркировку тары, условия хранения ветеринарного препарата;
глава 5 — «Обезвреживание и дальнейшее использование производственных отходов»;
глава 6 — «Работа с контрольным штаммом микроорганизмов»;
глава 7 — «Правила безопасной работы и ветеринарно-санитарного режима при производстве ветеринарного препарата»;
глава 8 — «Учет производственных процессов» (представляются формы ветеринарного учета и отчетности);
глава 9 — «Спецификация применяемого оборудования, приборов и используемых животных при производстве ветеринарного препарата».
Технические условия на ветеринарный препарат должны быть оформлены в соответствии с требованиями государственной системы стандартизации (ГСС) и содержать две главы:
Глава 1. «Технические (технологические) требования к ветеринарному препарату», которая включает:
внешний вид ветеринарного препарата (цвет, консистенцию); лекарственная форма ветеринарного препарата (таблетка, водорастворимый порошок, жидкость, мазь, эмульсия и др.);
форма фасовки (розлива) ветеринарного препарата (ампулы, флаконы и др., их вместимость);
растворимость (для сухих или лиофилизированных ветеринарных препаратов — вид растворителя, время растворения);
наличие посторонних примесей, плесени, не разбившихся хлопьев (для сухих препаратов — после растворения);
наличие вакуума (для сухих или лиофилизированных препаратов);
целостность упаковки и укупорки; показатели водородных ионов.
Глава 2. «Биологические (биохимические, биофизические) требования к ветеринарному препарату», которая включает:
общее содержание специфических микроорганизмов, в том числе жизнеспособных (титр микроорганизма) в 1 см3, концентрация специфических химических веществ и других, составляющих основу (действующее вещество) ветеринарного препарата, а также концентрация других компонентов препарата (для всех видов ветеринарных препаратов);
стерильность препарата (контаминация посторонней микрофлорой) — для всех видов ветеринарных препаратов;
типичность (однородность) роста микроорганизма, составляющего основу препарата в определенной среде, морфологию его колоний, подвижность, возможность капсулообразования, характеристику цветного ряда, его цитопатическое действие в культуре клеток (для ветеринарных препаратов, основой которых являются живые микроорганизмы, при этом последний параметр касается только живых вирусных препаратов);
морфология в мазках (картина микроскопии), включая электронную микроскопию (для ветеринарных препаратов, основой которых являются живые или убитые микроорганизмы);
пороги (пределы) чувствительности, специфичности (для ветеринарных препаратов, используемых в диагностике или ветеринарно-санитарной экспертизе);
результаты электрофореза, хроматографирования, фильтрования (включая ультрафильтрацию), элюирования (элюции), возгонки и других физических и химических методов определения содержания действующего вещества в ветеринарном препарате (для химико-фармацевтических препаратов, антибиотиков, витаминов, гормонов и др. биологически активных веществ);
безвредность (реактогенность) всех ветеринарных препаратов; остаточная вирулентность (для ветеринарных препаратов, содержащих убитые или инактивированные микроорганизмы);
лечебный (терапевтический) эффект для ветеринарных препаратов, используемых для лечения животных.
ГОСУДАРСТВЕННАЯ РЕГИСТРАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Регистрация — процедура допуска лекарственного средства в обращение путем оценки и официального утверждения, содержащихся в регистрационном досье данных о его безопасности и эффективности, а также об условиях его производства и контроля качества, завершающаяся выдачей регистрационного свидетельства и внесением лекарственного средства в Государственный реестр лекарственных средств для животных.
Государственной регистрации подлежат: новые лекарственные средства для животных; новые комбинации зарегистрированных ранее лекарственных средств для животных;
лекарственные средства для животных, зарегистрированные ранее, но произведенные в других лекарственных формах или с новой дозировкой, или с другим составом вспомогательных веществ, или рекомендуемые по новым показаниям и при новом пути введения;
воспроизведенные лекарственные средства для животных; лекарственные средства, зарегистрированные ранее, при окончании срока действия регистрационного свидетельства.
Государственную регистрацию лекарственного средства проводит ФГУ ВГНКИ (в дальнейшем Экспертный орган).
Государственная регистрация осуществляется на этапе подготовки к производству, а впервые ввозимых на территорию Российской Федерации — до их ввоза на территорию страны.
Государственная регистрация наркотических средств и психотропных веществ, применяемых в ветеринарии в качестве лекарственных средств и подлежащих государственному контролю в соответствии с Федеральным законом «О наркотических средствах и психотропных веществах», сопровождается внесением указанных средств и веществ в соответствующие списки в определенном порядке.
Государственной регистрации не подлежат лекарственные средства, изготовляемые для отдельных животных в ветеринарных аптеках из зарегистрированных лекарственных средств по рецептам ветеринарных врачей. Допускается применение незарегистрированных лекарственных средств при доклинических исследованиях, оценке их эффективности, а также для лечения конкретных животных в зоопарках и цирках.
Не допускается государственная регистрация нескольких лекарственных средств под одинаковыми торговыми названиями, а также одинаковых лекарственных средств под разными международными непатентованными названиями. Работы по государственной регистрации лекарственных средств оплачивает заявитель в соответствии с установленным Правительством Российской Федерации порядком государственной регистрации.
В целях реализации требований Закона Российской Федерации «О ветеринарии», Федерального закона «О лекарственных средствах» Министерство сельского хозяйства Российской Федерации утвердило «Положение о порядке экспертизы и регистрации субстанций, используемых при производстве ветеринарных препаратов» от 19 апреля 2000 г. (далее — Порядок) и издало приказ от 1 апреля 2005 г. «Об утверждении правил государственной регистрации лекарственных средств и кормовых добавок», которым утверждены правила государственной регистрации лекарственных средств для лечения животных (далее — Правила). Согласно Порядку и Правилам на Россельхознадзор возложены обязанности осуществления государственной регистрации ветеринарных препаратов и субстанций, необходимых для их производства.
Порядок и Правила устанавливают единую процедуру государственной регистрации отечественных и зарубежных субстанций и изготовленных из них лекарственных препаратов для животных. Установленный этими документами Порядок государственной регистрации является обязательным для выполнения юридическими и физическими лицами, осуществляющими производство, реализацию, использование, а также ввоз на территорию Российской Федерации лекарственных средств.
Регистрационное досье — комплект документов и материалов установленной структуры и содержания, которые необходимы для принятия решения о целесообразности (нецелесообразности) регистрации лекарственного средства.
Регистрационное свидетельство — документ, подтверждающий регистрацию лекарственного средства и являющийся разрешением для его применения на территории Российской Федерации.
Регистрационный номер — кодовое обозначение, присваиваемое лекарственному средству при государственной регистрации.
Согласно названному Порядку для рассмотрения вопроса о возможности регистрации субстанции заявитель представляет следующий перечень документов:
заявление за подписью руководителя предприятия, в котором излагается просьба к ФГУ ВГНКИ о регистрации (перерегистрации) субстанции (с приложением перечня субстанций).
В том случае, если заявитель не является производителем субстанции, представляется оригинал доверенности от производителя с указанием, на чье имя следует регистрировать субстанцию;
общепризнанное международное наименование субстанции (ISO, IUPAC);
литературная справка с описанием назначения (специфической активности) и использования субстанции для изготовления ветеринарных лекарственных средств, ее фармакологических характеристик (острая и хроническая токсичность, эмбриотоксичность и тератогенное действие, аллергенность и иммунотоксичность, мутагенность и канцерогенность, фармакокинетика, сроки выведения остаточных количеств из организма животных и эффективность).
Субстанции действующих веществ, предназначенные для производства лекарственных средств, при наличии необходимых документов уполномоченный федеральный орган регистрирует сроком до пяти лет, утверждает инструкцию по использованию лекарственного средства и согласовывает нормативную документацию.
Для государственной регистрации лекарственного препарата заявитель представляет в уполномоченный федеральный орган и Экспертный орган следующие документы и данные: заявление о государственной регистрации; документ об осуществлении платы за государственную регистрацию;
юридический адрес заявителя и организации-производителя; доверенность, в том случае если заявителем выступает не организация-производитель или организация-разработчик;
название лекарственного средства, включая торговое название, международное непатентованное название (при отсутствии — его фармакопейное название), название на латинском языке, основные синонимы;
перечень компонентов, входящих в состав лекарственного средства, и их количество (с указанием их международных непатентованных названий);
сведения о правах на объекты интеллектуальной собственности в отношении лекарственного средства; инструкция по применению;
сертификат (паспорт) качества организации-производителя; технологическая схема производства;
документы, подтверждающие наличие у предприятия-производителя права на производство лекарственных средств, за исключением лекарственных средств, предлагаемых к регистрации впервые;
данные обследования производства Экспертным органом, подтверждающие его соответствие требованиям настоящего технического регламента;
нормативная документация, содержащая требования к качеству и методы контроля;
отчеты по изучению стабильности;
отчеты по доклиническим исследованиям лекарственного средства и оценке его эффективности;
санитарно-эпидемиологическое заключение на лекарственное средство, содержащее пестициды;
образцы лекарственного средства, а также необходимые аналитические стандарты для проведения экспертизы качества;
макеты образцов упаковок с маркировкой, с которой лекарственное средство будет находиться в обращении на территории Российской Федерации;
свидетельство о регистрации штрихкода в стандарте Международной ассоциации товарной нумерации EAN (UNISCAN);
документы, подтверждающие регистрацию лекарственного средства, если оно зарегистрировано вне пределов Российской Федерации.
Документация о результатах доклинических исследований, оценки эффективности и технологии изготовления представляется на условиях конфиденциальности.
Нормативная документация на лекарственное средство до представления в уполномоченный федеральный орган проходит согласование в Экспертном органе на соответствие государственным стандартам Российской Федерации, применяемым в установленном порядке, международным (региональным) стандартам, стандартам отраслей.
Экспертиза регистрационных документов и образцов лекарственного средства, поданных на государственную регистрацию (перерегистрацию), должна включать следующие этапы:
предварительную экспертизу регистрационных документов на соответствие их установленным требованиям с точки зрения полноты представленной информации и правильности юридического оформления;
специализированную экспертизу регистрационных документов для составления мотивированного вывода о безопасности, эффективности и качестве лекарственного средства;
испытание образцов лекарственного средства на соответствие их требованиям нормативной документации (спецификации) по контролю качества лекарственного средства и воспроизводимости предложенных методов исследований.
Предварительная экспертиза проводится в течение 15 сут, а специализированная экспертиза регистрационных документов и исследование образцов —в течение 120 сут. При необходимости получения дополнительных данных о лекарственном средстве у заявителя могут быть запрошены недостающие материалы. Время, необходимое заявителю для их подготовки, не входит в срок проведения экспертизы. Дополнительно представленная регистрационная документация рассматривается в течение 60 сут.
Специализированная экспертиза регистрационного досье на лекарственное средство и испытание образцов лекарственного средства осуществляются по соглашению сторон.
Информация позитивного или негативного характера о свойствах лекарственного средства, не подтвержденная соответствующими документами и экспериментальными данными, при регистрации или перерегистрации лекарственного средства не учитывается.
Процедура специализированной экспертизы регистрационных документов приостанавливается в случае обнаружения несоответствия документов и данных на лекарственное средство требованиям действующего законодательства Российской Федерации или требованиям полноты и достоверности.
Процедура экспертизы регистрационных документов прекращается в случае:
если заявитель в течение 60 календарных дней с момента отправки заключения по экспертизе регистрационных материалов не представит недостающие материалы или письмо с обоснованием сроков, необходимых для их подготовки;
выявления опасности нанесения вреда для здоровья животных, человека и окружающей среды при рекомендуемом режиме применения лекарственного средства;
установления несоответствия качественного и количественного состава лекарственного средства нормативной документации заявителя;
выявления, что период времени выведения остаточных количеств препарата из организма животного, рекомендованный заявителем, недостаточен, чтобы гарантировать, что животноводческая продукция не содержит остатков лекарственного средства, которые могли бы представлять опасность для здоровья потребителей;
обнаружения заведомо недостоверной информации в представленных материалах;
несоответствия нормативной документации на лекарственное средство правовым и нормативным актам Российской Федерации.
При прекращении процедуры регистрации представленные документы, образцы и оплата за выполненные работы по экспертизе регистрационных документов и испытанию образцов заявителю не возвращаются.
Заявитель может повторно направить материалы на регистрацию лекарственного средства в установленном порядке. Экспертный орган на основании экспертизы и наличия всех необходимых регистрационных документов на лекарственное средство принимает одно из заключений, в котором рекомендует уполномоченному федеральному органу:
зарегистрировать (перерегистрировать) лекарственное средство, утвердить инструкцию по применению и согласовать нормативную документацию;
зарегистрировать лекарственное средство, утвердить временную инструкцию по применению и согласовать нормативную документацию;
отказать в регистрации (перерегистрации) лекарственного средства с указанием мотивов отказа.
Уполномоченный федеральный орган принимает решение о регистрации или о мотивированном отказе в регистрации лекарственного средства в течение 15 сут после получения из Экспертного органа оформленных в установленном порядке необходимых документов. В случае положительного решения о регистрации уполномоченный федеральный орган в течение 15 сут выдает заявителю регистрационное свидетельство установленного образца на каждую лекарственную форму лекарственного средства, утвержденную инструкцию (временную инструкцию) по применению лекарственного средства для животных и согласованную нормативную документацию по контролю качества лекарственного средства. В случае отказа в регистрации уполномоченный федеральный орган в течение 15 сут информирует об этом заявителя с указанием мотивов отказа.
Выдача регистрационного свидетельства о государственной регистрации лекарственного средства осуществляется на имя предприятия-изготовителя (предприятия-разработчика) лекарственного средства или по доверенности от предприятия-изготовителя (предприятия-разработчика) на имя заявителя, но с обязательным указанием в регистрационном свидетельстве предприятия — изготовителя лекарственного средства и его адреса. Зарегистрированные лекарственные средства уполномоченный федеральный орган заносит в Государственный реестр лекарственных средств для животных, в котором указывает название лекарственного средства и его лекарственную форму, содержание действующих веществ, регистрационный и порядковый номер, наименование заявителя и его адрес, наименование предприятия-производителя и его адрес.
Лекарственные средства, предлагаемые заявителем к регистрации впервые, уполномоченный федеральный орган регистрирует сроком не более чем на два года в соответствии с временной инструкцией по применению. В течение этого периода оценивается эффективность и безопасность лекарственного средства (наличие или отсутствие у лекарственного средства побочного действия). Результаты применения лекарственного средства в соответствии с временной инструкцией оформляются актами, подписанными специалистами территориального органа исполнительной власти в области ветеринарного надзора, обобщаются в форме отчета и направляются на специализированную оценку в Экспертный орган.
В случае отсутствия у лекарственного средства серьезных побочных эффектов и подтверждения его эффективности Экспертный орган на основании проведенной экспертизы материалов и исследования образцов рекомендует уполномоченному федеральному органу зарегистрировать лекарственное средство сроком до пяти лет, утвердить инструкцию по применению и согласовать нормативную документацию.
Дженерики и зарубежные лекарственные средства, зарегистрированные в других странах в течение трех лет и более, имеющие отчеты, подтверждающие их безопасность и эффективность, при наличии необходимых документов уполномоченный федеральный орган регистрирует сроком до пяти лет, утверждает инструкцию по применению лекарственного средства и согласовывает нормативную документацию.
За шесть месяцев до окончания срока действия регистрационного свидетельства заявитель может подать заявление на перерегистрацию (повторную регистрацию) лекарственного средства. Лекарственное средство, не прошедшее перерегистрацию по истечении срока действия регистрационного свидетельства, исключается из Государственного реестра лекарственных средств для животных и не может находиться в обращении на территории Российской Федерации. Переоформление регистрационного свидетельства осуществляется в случае изменения названия лекарственного средства, названия предприятия-изготовителя или наименования заявителя, на чье имя было выдано регистрационное свидетельство. В этом случае в новом регистрационном свидетельстве указываются прежние номер и дата регистрации (повторной регистрации). Срок действия регистрационного свидетельства сохраняется по предыдущей регистрации.
В течение срока действия регистрационного свидетельства предприятие-производитель (предприятие-разработчик) или заявитель лекарственного средства несет ответственность за безопасность и качество зарегистрированного лекарственного средства и обязан сообщить о любых изменениях, которые предполагается внести в регистрационные документы с предоставлением исчерпывающей информации о причинах этих изменений и их влиянии на эффективность, безопасность и качество лекарственного средства, в том числе об изменении технологии и места производства. Материалы о внесении изменений в регистрационную документацию подлежат экспертизе, по результатам которой принимается решение о внесении изменений и/или дополнений в регистрационную документацию в период действия регистрационного свидетельства или о проведении новой регистрации.
Для государственной регистрации ветеринарных препаратов заявитель представляет в Россельхознадзор следующие регистрационные документы и данные:
заявление о государственной регистрации ЛС; юридический адрес организации — производителя ЛС; названия ЛС, включая международное непатентованное название, научное название на латинском языке, основные синонимы;
оригинальное название ЛС, если оно зарегистрировано как торговый знак в соответствии с законодательством Российской Федерации о торговых знаках, знаках обслуживания и наименования мест происхождения товаров;
перечень компонентов, входящих в состав ЛС, их количество;
инструкцию по применению ЛС, оформленную в соответствии с требованиями Закона «О лекарственных средствах»;
сертификат (паспорт) качества ЛС, данные о его производстве и контроле качества;
результаты доклинических и ветеринарных исследований; образцы ЛС для проведения экспертизы его качества, предложения по его цене;
документы, подтверждающие регистрацию ЛС, если оно зарегистрировано вне пределов Российской Федерации.
Экспертиза ЛС осуществляется ФГУ ВГНКИ по соглашению сторон. Она включает:
специализированную оценку регистрационных документов с целью составления мотивированного вывода об эффективности, безопасности и качества ЛС;
исследование образцов ЛС на соответствие требованиям нормативной и технической документации по контролю качества ЛС или добавки и воспроизводимости предложенных методов исследований.
В случае предоставления неполного комплекта регистрационных документов и данных, а также при возникновении сомнений в качестве и достоверности представленных материалов процедура государственной регистрации приостанавливается на срок, не превышающий три месяца.
В случае непредставления заявителем недостающих материалов о ЛС в установленные сроки, а также при выявлении недостоверности представленных материалов в государственной регистрации отказывается.
На основании решения о регистрации Россельхознадзор выдает заявителю документ установленного образца о государственной регистрации на каждую форму (лекарственную) ЛС сроком на пять лет, утвержденную инструкцию по применению ЛС и согласованную нормативную и техническую документацию.
В течение срока действия документа о государственной регистрации заявитель обязан сообщать о любых изменениях, которые предполагается внести в регистрационные документы, и предоставлять исчерпывающую информацию о причинах этих изменений и их влиянии на эффективность, безопасность и качество зарегистрированного ЛС, в том числе об изменении технологии и места производства.
Россельхознадзор в случае побочных действий, опасности применения ЛС для здоровья животных и окружающей среды, а также отсутствия терапевтической эффективности, несоответствия количественного и качественного состава заявленному при регистрации может в установленном порядке приостановить применение ЛС. Россельхознадзор принимает документы и образцы лекарственных средств, представляемые на государственную регистрацию, обеспечивает проведение экспертизы и утверждение нормативной документации по контролю качества и ветеринарному применению регистрируемых лекарственных средств. Уполномоченный федеральный орган определяет степень изменения дозировки, состава вспомогательных веществ зарегистрированного ЛС, которая влечет за собой необходимость его государственной регистрации как лекарственного средства с другим названием.
Заявление о государственной регистрации ЛС подается в уполномоченный федеральный орган заявителем, в качестве которого может выступать организация — разработчик ЛС или другое юридическое лицо по поручению организации — разработчика ЛС. Зарегистрированное ЛС заносится в Государственный реестр лекарственных средств. Лекарственное средство, включенное в Государственный реестр ЛС, разрешается к применению на территории Российской Федерации на весь период действия государственной регистрации. Лекарственное средство, государственная регистрация (перерегистрация) которого не была своевременно продлена, исключается из Государственного реестра ЛС, и его ветеринарное применение на территории Российской Федерации не допускается. Срок действия государственной регистрации ЛС составляет пять лет с последующей возможной перерегистрацией. Подача заявки на перерегистрацию проводится за три месяца до истечения указанного срока.
Уполномоченный федеральный орган может применить ускоренную процедуру государственной регистрации ЛС. Положение об ускоренной процедуре государственной регистрации Л С разрабатывается и публикуется федеральным органом контроля качества ЛС. Ускоренная процедура государственной регистрации ЛС не означает снижения требований к качеству, эффективности, безопасности ЛС.
Ускоренная процедура государственной регистрации ЛС может применяться, если регистрируется воспроизведенное ЛС, эквивалентное уже зарегистрированному в Российской Федерации лекарственному средству, возможно, произведенному по другой технологии или с другим составом вспомогательных веществ; лекарственное средство, включенное Минсельхозом России в список жизненно важных ЛС; лекарственное средство, поставляемое в Российскую Федерацию в виде гуманитарной помощи, а также в чрезвычайных или кризисных ситуациях.